完美(中国)体育-医疗器械行业展览探一氧化氮医疗器械的创新发展之路

2024-03-26

医疗器械行业展览Medtec China 相识到，1992年，闻名学术期刊Science发表了一氧化氮的文章，题为“NO news is good news”，并登上了当期的封面，而一氧化氮同样成为年度“明星份子”[1]。1998年，美国3位科学家罗伯·佛契哥特、路伊·格纳洛及费瑞·慕拉德因“一氧化氮于血汗管体系中的转导机制”研究而得到诺贝尔心理学或者医学奖。同时，也揭开了困扰科学家百年的硝酸甘油作用机制之谜[2]。硝酸甘油恰是诺贝尔发现的火药的重要身分。瑞典发现家阿尔弗雷德·诺贝尔使用硝酸甘油为原料，颠末不懈努力，乐成地发现了安全火药。诺贝尔也是以得到了巨年夜的财富。与此同时，药理学家们也将硝酸甘油成长成一种减缓心绞痛的药物。1879年，威廉·默雷尔于Lancet上发表了硝酸甘油减缓心绞痛的文章。而诺贝尔晚年也患有心脏病，大夫给他开的药物就是硝酸甘油，但他始终拒绝服用是以影响了心脏病的医治。1896年，诺贝尔归天，他于遗嘱中申明设立诺贝尔奖金，以奖励那些于医学、物理、化学及文学等方面做出最卓异孝敬的科学家。有人说，假如诺贝尔于世，会亲自为这3位科学家发奖。他们的获奖结果及诺贝尔有着千丝万缕的接洽。

2018年，一氧化氮得到诺贝尔奖20周年，昔时的获奖者之一起伊·格纳洛传授于British Journal of Pharmacology期刊构造了一期专辑，总结了20年来一氧化氮的研究进展，并配发了“NO is not just blowing in the wind”的述评文章[3]。从经典的药物硝酸甘油到蓝色小药片“伟哥”（西地那非），一氧化氮作为一个“无处不于、无所不克不及”的份子，与浩繁疾病的发生成长紧密亲密相干，险些体内所有器官及每个心理历程都依靠在它。是以，一氧化氮同样成为医药科学成长最快的范畴之一。据统计，今朝一氧化氮的相干运用已经跨越75 000种，触及轮回、呼吸、神经、免疫、泌尿及生殖等差别体系的疾病。

1.1  血汗管体系

血管内皮细胞表达的一氧化氮合酶以精氨酸为底物转化开释一氧化氮，阐扬抗凝血及抗血栓形成的作用，从而维持血管畅达。同时，一氧化氮可以或许经由过程舒张血管光滑肌，阐扬血管扩张效应。并且，其血管舒张效应长短内皮依靠性的，跟着剂量递增，依次扩张静脉血管、年夜中动脉及阻力小动脉，是以于冠芥蒂及高血压医治中阐扬主要作用。一氧化氮可以或许按捺血管光滑肌过分增生，削减血管再狭小的发生，对于在调控血管稳态及血管心理功效具备主要意义。内皮朽迈或者内皮功效障碍发生时，内皮开释一氧化氮的程度显著降低。而外源性一氧化氮则具备促成内皮迁徙及增殖的作用，是以其可以或许有用促成血管新生及血管内皮的形成。研究注解一氧化氮经由过程调控心肌细胞线粒体功效于缺血-再灌注毁伤中阐扬主要的心肌掩护作用[4]。除了此之外，一氧化氮还有具备抗动脉粥样硬化、调控血管钙化、改善缺血心肌代谢异样及改善心室重构等效应。

1.2  神经体系

一氧化氮于各类神经体系疾病如阿尔茨海默病、帕金森病及亨廷顿病等中阐扬着主要作用。神经元细胞表达的一氧化氮合酶可以或许催化一氧化氮孕育发生。于年夜脑中，正常程度的一氧化氮可以调控血液流动、神经元生长及新陈代谢以和其他神经元的功效。研究显示一氧化氮是自闭症的一个重要病理因素，高程度的一氧化氮可转变神经元的功效与布局，而降低一氧化氮程度可以减缓自闭症的表型[5]。

1.3  免疫和炎症反映

早于1989年，研究职员就发明巨噬细胞可以或许经由过程孕育发生一氧化氮杀死肿瘤细胞及细菌。近20年来，该理论获得了较年夜的成长：除了巨噬细胞外，树突细胞、天然杀伤细胞、嗜酸性细胞以和中性粒细胞等都可经由过程表达引诱型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）来孕育发生一氧化氮。差别在内皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthasee，eNOS）及神经元型一氧化氮合酶（neuronal nitric oxide synthase，nNOS），iNOS是一种钙离子非依靠型卵白，其表达遭到外界刺激的调控。细菌等微生物身分（如脂多糖）及炎症细胞因子（如滋扰素-γ）都可引诱iNOS的表达。当发生宿主防备反映时，巨噬细胞经由过程iNOS开释的一氧化氮比内皮细胞孕育发生一氧化氮高1 000倍。其所孕育发生的一氧化氮对于iNOS的表达也阐扬双向调治作用：低浓度的一氧化氮经由过程激活核因子-κB上调iNOS的表达；而高浓度的一氧化氮可按捺iNOS的表达。该反馈机制于必然水平上按捺了体内一氧化氮的过多天生。一氧化氮对于在免疫细胞举动的调治亦与其浓度紧密亲密相干。低浓度的一氧化氮（由eNOS或者nNOS孕育发生）可按捺白细胞（包括单核细胞及粒细胞等）外貌整合素（如淋巴细胞功效相干抗原-l）的表达及功效，下调多种内皮细胞黏附因子，如血管细胞黏附因子-1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）、细胞间黏附份子-1（intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1）、E-选择素及P-选择素等的表达，进而削减白细胞于内皮细胞外貌的黏附。高浓度的一氧化氮（由iNOS孕育发生）则可经由过程节制巨噬细胞代谢重编程，按捺衣康酸盐的孕育发生，进而加强巨噬细胞的促炎活性。研究指出，高浓度的一氧化氮还有可以加强巨噬细胞内半胱天冬卵白酶-8活化及Bax/Bak驱动的线粒体凋亡，终极激发更强的炎症反映。此外，还有可以调治Th1淋巴细胞的增殖，干涉干与过敏性疾病中Th1及Th2淋巴细胞的均衡。

激活的单核细胞及巨噬细胞可以或许表达iNOS催化孕育发生一氧化氮，抵御病原体传染。2004年，比利时鲁汶年夜学研究职员发明，一氧化氮能杀死冠状病毒，尤其是致使人类严峻急性呼吸综合症（severe acute respiratory syndromes，SARS）的冠状病毒。研究发明一氧化氮对于致使新型冠状病毒肺炎（corona virus disease 2019，COVID-19）的严峻急性呼吸体系综合征冠状病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）一样有用，可以或许避免病毒增殖并扩散到肺部，是以于COVID-19医治中遭到了广泛存眷。

1.4  干细胞分解与发育

一氧化氮于细胞间旌旗灯号通报中阐扬要害作用，可以影响干细胞的增殖及分解等举动[6]。适当浓度的一氧化氮是包管哺乳动物初期胚胎正常发育所必须的。一氧化氮经由过程调治胚胎干细胞的增殖及分解介入神经形成及心肌发育等历程，其旌旗灯号的缺掉会激发胚胎发育畸形或者胚胎灭亡。一氧化氮对于在细胞干性的调控作用也与其浓度紧密亲密相干。低浓度一氧化氮可经由过程提高缺氧引诱因子程度维持干细胞的分解潜能；而高浓度的一氧化氮则促成胚胎干细胞向心肌细胞等终末细胞分解。高浓度一氧化氮促成胚胎干细胞分解的作用除了与经典的鸟苷酸环化酶（soluble guanylate cy-clase，sGC）/环磷酸鸟苷（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）通路有关外，卵白（如抗氧化卵白等）的S-亚硝基化润色亦介入此历程。此外，一氧化氮对于在成体干细胞的迁徙、增殖、分解以和旁排泄举动也具备主要的调治作用。有研究指出一氧化氮可经由过程调治基质金属卵白酶活性来调控干细胞的归巢举动，进而促成血管毁伤修复。同时一氧化氮也能够调控内源血管干/祖细胞的分解运气，介入血管再生重构历程[7]。一氧化氮可加强间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSCs）的促血管新生及免疫调治功效。研究发明经由过程于MSCs细胞内递送外源性一氧化氮可以有用改善细胞存活，加强细胞的旁排泄功效、提高MSCs对于在缺血性疾病的医治效果[8]。

2.1  有机硝酸酯类药物

有机硝酸酯类药物今朝于临床上广泛用在冠芥蒂、心绞痛、高血压及心力弱竭的医治。有机硝酸酯类药物是一类非内皮依靠性血管扩张药，其作用机制是于体内经由过程特异性的代谢酶转化天生一氧化氮，随后与血管光滑肌细胞膜上一氧化氮受体联合，激活光滑肌细胞内sGC开释，提高cGMP浓度，从而舒张血管光滑肌。临床上经常使用的有机硝酸酯类药有3年夜类：硝酸甘油是此中的典型代表，为短效制剂，舌下含片经由过程含服能迅速被接收，生物使用度高达80%，用药后2 min便可起效，5 min到达最年夜疗效，连续作历时间20～30 min；硝酸异山梨酯是1950年新合成的一种中效硝酸酯类药物，最经常使用的是消肉痛，经由过程口服接收，用药后15～40 min起效，作用连续时间2～6 h，重要用在预防心绞痛；5-单硝酸异山梨酯是于1978年上市的一种长效药物，今朝临床上运用较多的缓释剂型是单硝酸异山梨酯缓释片，一般清晨服用，3 h后血浆浓度到达最高，随后迟缓降落，夜间浓度最低，抗心绞痛作用可连续12 h。

2.2  一氧化氮-金属共同物类药物

一氧化氮-金属共同物类药物重要是指金属元素与具备一氧化氮开释效应的基团配位形成的共同物，临床上经常使用的代表药物是硝普钠。硝普钠是一种水溶性钠盐，其于体内可与含巯基的卵白质发生作用，开释一氧化氮，作用在血管光滑肌细胞，从而舒张血管。1928年硝普钠最先运用在临床，直到1955年它医治高血压的有用性获得确认，随后广泛运用在医治高血压危象，它具备药效阐扬迅速、快速降解及疗效长期等特色，成为医治高血压危象的经常使用药物。从1970年最先，硝普钠被发明可以或许直接败坏动脉及静脉血管，迅速降低外周血管阻力，从而减轻先后负荷并迅速增长患者的心排血量，可用在医治心力弱竭。硝普钠与其他扩血管药物比拟，具备快速、强效及半衰期短的特色，于改善心力弱竭症状及提高心功效等方面体现出较着上风。

2.3  S-亚硝基硫醇类药物

S-亚硝基硫醇（S-nitrosothiol，RSNO）于生物体内广泛存于，是卵白或者多肽中特定氨基酸上的巯基亚颠末硝基化润色的产品，介入体内一氧化氮的贮存及转运，可以经由过程转亚硝基反映介入卵白活性的调治及旌旗灯号传导，是一氧化氮于体内阐扬生物学效应的基本情势。人工合成的RSNO作为一类新型的一氧化氮供体类药物，可经由过程静脉或者吸入路子给药，介入血汗管、呼吸及消化等多个体系的临床医治。该类化合物可于心理前提下自觉开释一氧化氮，温度、光照及pH值可促成其反映，重要代表性化合物为S-亚硝基谷胱甘肽（S-nitrosoglutathione，GSNO）。外源性GSNO具备按捺血小板活性的作用，能有用降低血管成形术后患者及急性心肌梗死患者的血栓发生率。GSNO开释出一氧化氮后天生的副产品没有毒性，具备很好的运用远景。

2.4  偶氮二醇烯盐类药物

偶氮二醇烯盐类药物一般由哌嗪、吡咯、脯氨酸及二乙胺等含有仲胺基团的化合物及甲醇钠的甲醇溶液于高压（5个年夜气压）前提下与一氧化氮反映天生。该类药物一般环境下其固体状况是不变的，但于溶液中能自觉分化，每一份子药物可以开释孕育发生2份子的一氧化氮。差别布局具备差别的开释速度，从几秒内到数小时，是以可按照所需的开释速度及作用连续时间来选择化合物布局。同时偶氮二醇烯盐类化合物与特定基团反映天生的化合物可于特定部位定量开释出一氧化氮，以是尤其合适偶联特定载体系体例成靶向开释一氧化氮的药物。

3.1  吸入式一氧化氮装备

麻省总病院的Warren Zapol于20世纪90年月最早将一氧化氮气体临床用在医治肺动脉高压等呼吸体系疾病，并被美国食物药品监视治理局（Food and Drug Administration，FDA）核准。今朝于海内也有多家病院运用吸入性一氧化氮医治新生儿连续肺动脉高压。美国密歇根年夜学的Mark E. Meyerhoff传授，基在电化学催化道理成长了亚硝酸盐/Cu(Ⅱ)-络合溶液电解天生气态一氧化氮的技能，可连续孕育发生高纯度的一氧化氮用在吸入医治。我国诺令生物公司使用该技能开发的INOwill一氧化氮医治仪已经在2022年获三类医疗器械注册证。该装备体积小巧，解决了传统钢瓶供气装备的错误谬误。

哈佛医学院及麻省总病院等研究者发明吸入一氧化氮可有用改善氧合及呼吸体系症状，并将其用在医治轻、中度COVID-19患者。2020年3月，FDA于COVID-19早期即授予吸入一氧化氮紧迫利用，用在医治COVID-19患者。

3.2  一氧化氮喷剂/凝胶

英国Futura Medical公司使用其专有的DermaSys技能开发了一款硝酸甘油透皮凝胶制剂（MED3000），今朝该产物的De Novo申请（医疗器械申请路子）已经得到FDA核准，用在医治勃起功效障碍。于一项多中央、随机、开放标签、居家用药的于Ⅲ期临床实验中，与现有疗法西地那非（5型磷酸二酯酶按捺剂）比拟，MED3000于医治疗效及安全性方面更具上风。加拿年夜生物制药公司SaNOtize使用一氧化氮的抗菌特征开发了一氧化氮鼻喷雾剂（NONS™）用在预防SARS-CoV-2。于印度举行的Ⅲ期临床实验达到了要害尽头，并取患了踊跃成果，运用24 h内病毒载量削减94%，48 h内削减99%，证实其安全性佳且COVID-19患者对于其耐受性优良。

3.3  一氧化氮补片质料

最近几年来，一氧化氮补片质料于创伤修复范畴遭到了广泛存眷，尤其是对于在糖尿病足等慢性难治性创面，一氧化氮可有用解决传染及缺血的难题。此外，因为一氧化氮具备主要的心肌掩护作用，一氧化氮心肌补片同样成为血汗管生物质料范畴的一个研究热门。受硝酸甘油的药理学机制开导，本课题组设计制备了一种硝酸酯功效化润色的可降解聚合物质料，并使用静电纺丝技能制备了硝酸酯心肌补片。该质料可使用心肌梗死区域低氧及酸性微情况加快转化孕育发生一氧化氮，有用阐扬一氧化氮心肌掩护功效，并促成梗断念肌的修复再生。进一步别离于年夜鼠及猪的心梗模子中验证了其心肌掩护作用及医治功效。同小份子硝酸酯类药物比拟，该补片质料可于心肌构造原位转化形成一氧化氮，充实阐扬一氧化氮的心脏掩护功效，从而得到更好的医治效果[9]。

3.4  血汗管植参与器械

血管内皮是自然的抗凝血功效界面，内皮细胞以恒定速度开释一氧化氮，从而有用按捺血小板堆积、白细胞黏赞同光滑肌增殖，对于在维持血管畅达阐扬要害作用。是以，经由过程模仿自然血管内皮功效，付与质料外貌一氧化氮开释功效，是植参与医疗器械（血管支架、人工血管、封堵器、人工瓣膜等）外貌改性的一个主要思绪。RSNO被认为是体内一个主要的一氧化氮蓄池塘。西南交通年夜学课题组经由过程于血管支架外貌构建具备催化功效的涂层，将内源性RSNO分化开释一氧化氮，从而有用改善支架质料的血液相容性[10]。美国药物开发企业NitroMed公司经由过程对于白卵白举行多重S-亚硝基化润色以制备一氧化氮供体复合物，并将其用在抗凝血外貌改性，能有用按捺血小板的黏赞同堆积。该公司曾经与波士顿科技公司互助，配合开发带有一氧化氮涂层的血汗管医疗器械。本课题组使用转肽酶于人工血管外貌润色工程化酶，可以催化外源性一氧化氮供体化合物原位分化开释一氧化氮，从而仿生血管内皮功效。一氧化氮可以或许显著改善人工血管外貌抗凝血机能，提高血管畅达性，具备优良的临床转化远景[11]。

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作为一个小份子气体自由基，一氧化氮具备半衰期短、弥散及作用广泛的特色，当时空漫衍及浓度需要精准可控。体内的3种一氧化氮合酶（nNOS、iNOS及eNOS）表达的一氧化氮程度各不不异，别离阐扬差别的心理功效。外源性一氧化氮往往是一把“双刃剑”，研究发明于炎症反映、干细胞分解及神经调控等差别历程中，高浓度及低浓度一氧化氮别离阐扬截然相反的作用。此外，外源性一氧化氮需要实现定点（靶向）传输，由于全身性一氧化氮递送往往会激发反射性心动过速及低血压等不良反映。本课题组使用化学生物学“凸凹互补”道理设计制备了一氧化氮靶向递送体系，从而可以将一氧化氮精准递送至病灶部位，从而有用解决了一氧化氮非特征开释及由此激发的不良反映，提高了医治效果[12]。

4.2  病理微情况对于在一氧化氮的影响

氧化还有原均衡与细胞稳态、功效以和旌旗灯号转导紧密亲密相干。一氧化氮作为一种主要的气体旌旗灯号份子，介入维持氧化还有原均衡和其相干的心理和病理历程。细胞内活性氧过多孕育发生以和一氧化氮削减或者生物使用度降低会致使一氧化氮/活性氧氧化还有原掉衡，与血汗管、肿瘤等多种疾病的发生成长相干。是以，一氧化氮供体份子及质料设计时需要思量病理微情况的一氧化氮/活性氧的相对于程度，而新一代一氧化氮药物应同时具备开释一氧化氮及断根活性氧的功效[13]。

4.3  医疗器械注册审批

医疗器械行业展览Medtec China相识到一氧化氮作为一类立异性医疗器械，注册审批中往往碰到许多坚苦，这也致使我国一氧化氮类医疗器械相对于较少的近况。凡是环境下，其属在药械组合模式，是以分类鉴定不清楚。如归为立异药物，则评审和审批周期长，成本高，限定了其转化运用。是以，需要立异治理范式，简化注册审批流程，鼓动勉励相干产物尽快投入临床。同时也能够借鉴外洋的经验。如用在医治勃起功效障碍的MED3000是初次被FDA以非处方药方式核准，今朝已经于欧洲上市。而现有的医治药物西地那非仅作为处方药利用，是以MED3000更易被患者接管。于COVID-19发作之初，2020年3月就有2家公司的一氧化氮吸入医治产物被FDA应急审批医治COVID-19。

好处冲突  所有作者均声明不存于好处冲突

作者孝敬声明   赵强：论文撰写与修改；钱盟、卫永禛：论文撰写

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