完美(中国)体育-2023上海医疗器械创新展速递结合静电纺丝、纺织工艺以及热致相分离技术，构建骨-韧带-骨一体化支架用于前交叉韧带重建

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2023上海医疗器械立异展速递联合静电纺丝、纺织工艺以和热致相分散技能，构建骨-韧带-骨一体化支架用在前交织韧带重修

2023-11-03

前交织韧带重修术后常常防止膝枢纽关头自动彻底舒展的缘故原由。很多ACL的术后痊愈方案中要求限定膝枢纽关头防止从屈曲40°到彻底舒展这一规模的自动勾当。近期，东华年夜学莫秀梅传授、吴晶磊副传授及上海交通年夜学医学院从属第六人平易近病院赵金忠主任、蒋佳副主任于科爱开办的期刊Bioactive Materials上结合发表综述文章：骨-韧带-骨一体化支架用在前交织韧带重修。该文章之前交织韧带（ACL）毁伤的修复为方针，经由过程对于韧带移植物的布局举行总体性设计，将韧带段支架及骨地道段支架整合，修筑一种骨-韧带-骨（BLB）一体化支架，并乐成用在ACL重修。该文章立异性的给出三相布局构造工程韧带支架的制备要领，为新型一体化韧带支架的构建以和ACL重修提供新思绪。

跟着我国《全平易近健身规划》的连续实行，于不停成长群众体育、提倡全平易近健身新时尚、推进康健中国设置装备摆设的同时，运动毁伤的发生率也于逐年升高。ACL断裂是一种常见的膝枢纽关头运动毁伤，重要是因为猛烈打击或者于低强度力下频仍拉伸造成，极年夜地影响了人们的康健与糊口。因为ACL低血管性及低细胞性，而且对于药物医治反映较差，致使自我修复能力极差。临床上对于在严峻的ACL断裂，凡是采用自体、异体某人工韧带举行手术重修。但现有的韧带移植物存于各自固有的错误谬误，如供体来历有限，免疫排斥或者异物反映，缺少骨传导性等。ACL重修仍旧是今朝临床医治面对的巨浩劫题之一。是以，摸索有用的ACL移植物对于提高患者术后的糊口质量以和减轻家庭及社会承担具备火急的需求。该文章以ACL毁伤的修复为方针，经由过程对于韧带移植物的布局举行总体性设计，将韧带段支架及骨地道段支架整合，修筑一种骨-韧带-骨一体化支架，并乐成用在ACL重修（Fig.1）。

Fig. 1 Schematic illustration of the multiphasic BLB integrated scaffold enhances ligamentization and graft-bone integration after ACL Reconstruction.

BLB一体化支架设计为三相布局，中间部门为负载结缔构造生长因子（CTGF）的取向纳米纤维纱线编织支架，经由过程拓扑布局的接触引诱及生物旌旗灯号的趋化作用促成BMSCs快速生长及成韧带分解。两头部门设计为负载介孔羟基磷灰石（MHA）及去铁胺（DFO）的多孔收集TIPS支架，引诱BMSCs向成骨细胞表型转换，并调治人脐静脉内皮细胞（HUVECs）的VEGF表达，促成血管化骨再生，避免骨地道扩展。MHA 形成的机理如图Fig. 2A所示，十六烷基三甲基溴化铵（CTAB）作为模版剂。Fig. 2B 展示骨-韧带-骨一体化支架的制备历程，静电纺丝技能制备芯层为丝素卵白（SF）线， 皮层为 CTGF@PLCL 纳米纤维的纱线，末了经由过程编织方式将纳米纤维纱线组装成支架，作为一体化支架的中间段韧带部门。为了制备可以或许与编织支架慎密联合的骨地道段支架，咱们利用热致相分散的要领，PLA溶在高沸点、低挥发性的二氧六环溶剂中，形成均相溶液。然后降温冷却，于冷却历程中系统会发生热致相分散，形成以PLA为持续相，溶剂为分离相的两相布局。末了采用冷冻干燥的要领去除了溶剂，获得孔径纷歧的三维多孔支架。经由过程此种要领，可以获得力学优良的一体化支架，而且热致相分散支架与编织支架安稳联合、不容易脱落。

Fig. 2 Schemata of design and preparation of the multiphasic bone-ligament-bone integrated scaffold. (A) Diagram of the formation mechanism of the MHA powders using CTAB micelle porogen. (B) Scheme of BLB preparation by electrospinning technique and thermally induced phase separation (TIPS): Nanofiber yarn preparation by an emulsion electrospinning method (Step 1). NYs assembled into a braided scaffold (Step 2). Synthesis of MHA powders (Step 3). The DFO drug loaded by MHA (Step 4). DFO@MHA powders deposited on the PLA solution (Step 5). TIPS technique was used to fabricate the BLB scaffold by encapsulating the ends of the braided scaffold within the TIPS solution (Step 6).

经由过程TEM不雅察乳液纺纳米纤维（Fig. 3A），皮层及芯层的物资密度差异使纤维于高倍电子束下显示出深浅纷歧的颜色，出现出“皮芯”双层布局。MHA呈匀称的棒状，长度约100 nm、宽度约30 nm，棒状布局内淡色暗影条纹代表形成的纳米孔道的界限，这是煅烧历程中除了去CTAB模板剂所孕育发生的空腔（Fig. 3B-C）。骨-韧带-骨一体化支架为三相布局包括位在中间部的编织段和位在两头的热致相分散段。支架两头的热致相分散布局致密，中间柔软的纳米纤维编织支架与韧带胶原纤维相对于应。PLA支架中没有呈现Ca及P元素，而PLA/MHA及PLA/DFO@MHA支架中Ca、P元素匀称漫衍。此外，于PLA/DFO@MHA支架中检测到N元素，证实DFO存于在支架中（Fig. 3G-H）。

Fig. 3 Microstructure and morphology characterization of nanofibers, MHA, DFO@MHA, and BLB scaffolds. TEM micrographs of (A) nanofibers, (B) MHA, and (C) DFO@MHA. (D) FTIR spectra of HA, MHA, and MHA-CTAB. (E) XRD patterns of HA and MHA. (F) The nitrogen adsorption/desorption isotherms and pore size distribution graph (insert) of the MHA powders. (G) The macroscopic view of three kinds of BLB scaffolds. (I) SEM images of the cross-section of BLB scaffolds. (J and K) SEM images of SF, SF/PLCL, and SF/CTGF@PLCL nanofibers and their braided scaffolds. (H) The SEM images and EDS elemental mappings of PLA, PLA/MHA, and PLA/DFO@MHA samples.

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细胞增殖活性成果显示，与纯PLA支架比拟，MHA润色的支架促成BMSCs的黏赞同增殖，此外适当 DFO 的插手对于细胞生长没有较着的影响。细胞沿着SF/PLCL及SF/CTGF@PLCL支架中纤维标的目的生长，这是由于纱线皮层的取向纤维布局可以引诱细胞取向生长、增殖。拓扑布局旌旗灯号（纳米级纤维）及生物功效旌旗灯号（CTGF）对于 BMSCs 的增殖有配合促成作用。碱性磷酸酶及茜素红染色成果注解，MHA及DFO阐扬协同引诱BMSCs 成骨分解的作用。采用RT-qPCR测定成骨细胞标记基因及肌腱相干基因的表达。成果注解，同时负载 MHA 及 DFO 的 PLA/DFO@MHA 可以较着加强 BMSCs 的成骨分解，而且比零丁载有MHA纳米粒子组的效果更好。CTGF的存于提高了肌腱标志物的表达，引诱BMSCs成肌腱细胞分解（Fig. 4）。

Fig. 4 Cytocompatibility and cell differentiation of BMSCs on scaffolds. (A) Calcein AM (green, live cells) and PI (red, dead cells) staining, (B) Phalloidin (F-actin) and DAPI (nuclei) staining for BMSCs on PLA, PLA/MHA, and PLA/DFO@MHA scaffolds at day 7. (C) Calcein AM (green, live cells) and PI (red, dead cells) staining, (D) Phalloidin (F-actin) and DAPI (nuclei) staining for BMSCs on SF, SF/PLCL, and SF/CTGF@PLCL scaffolds at day 7. (E and F) The cell proliferation of BMSCs cultured on different scaffolds was measured using CCK-8 method. (G) Representative ALP staining images of BMSCs on PLA, PLA/MHA, and PLA/DFO@MHA scaffolds for 7 days, and (H) quantitative analysis of ALP activity for 7 and 14 days. (I) ARS staining and (J) quantitative analysis of BMSCs on PLA, PLA/MHA, and PLA/DFO@MHA scaffolds after osteogenic induction for 14 days. (K-M) The expression of osteogenic differentiation-related genes including COL Ⅰ, Runx2, and OPN of BMSCs cultured on PLA, PLA/MHA, and PLA/DFO@MHA scaffolds at day 14. (N-P) The expression of ligament differentiation-related genes including COL Ⅰ, TNC, and SCX of BMSCs cultured on SF, SF/PLCL, and SF/CTGF@PLCL scaffolds at day 14. Statistical analysis was performed by one-way ANOVA followed by Tukey’s multiple comparison test, *p 0.05, **p 0.01.

骨-韧带-骨一体化支架用在新西兰白兔前交织韧带重修手术，PHD-SPC组再生韧带显示出有光泽的白色外不雅，外貌与正常韧带同样平滑，支架与骨界面被新生骨包绕，与骨联合安稳、融为一体。而且与P-S组及PH-SP组新生构造比拟，PHD-SPC组再生及重塑历程更好。构造学评价成果显示，SF/CTGF@PLCL组有年夜量的弹性纤维， 于三组中体现出最佳的构造浸润，具备高度卷曲的胶原纤维束特性，显示出近似在自然韧带的布局，CTGF促成了再生韧带构造的不停成熟（Fig. 5）。

Fig. 5 Histopathological and biomechanical analysis of the new formed tissue within the implanted BLB scaffolds. (A) Schematic diagram of BLB scaffolds used for ACL reconstruction surgery in rabbit models. (B) The macroscopic view of regenerated ACL in different groups at 1, 3, and 6 months postoperatively. (C) Picrosirius red, (D) HE, (E) COL Ⅰ, and (F) COL Ⅲ staining of the regenerated ligament in three groups at 1, 3, and 6 months postoperatively, the arrow indicates the implanted grafts. (G and H) The biomechanical analysis of regenerated ACL in each group at 1, 3, and 6 months postoperatively. The detection items are (G) ultimate failure load and (H) stiffness. Statistical analysis was performed by one-way ANOVA followed by Tukey’s multiple comparison test, *p 0.05, **p 0.01.

2023上海医疗器械立异展Medtec立异展发明，经由过程构造学染色评价地道内新生骨构造的形成环境，术后6个月，可以不雅察到PLA组移植物-骨界面仍有年夜量瘢痕构造，PLA/MHA组新生骨构造与移植物交界，而 PLA/DFO@MHA组移植物内部不雅察到年夜量新骨构造长入，而且可以看到越发完备的新生骨。

PLA组缺损部位的胶原及再生骨构造很是有限，仅不雅察到极少量新骨，PLA/MHA 组比PLA组有更多的骨构造形成。PLA/DFO@MHA组显示更多描摹完备的新生骨构造，新生骨构造及胶原量至多，同时于新生骨中年夜量胶原被染成红色，申明有部门骨构造已经经较成熟。成果注解，含有MHA尤其是DFO的支架加快了体内新骨形成。初期血管化评价注解，局部 DFO 开释可以实现支架内的三维血管再生， 加强成骨及血管天生活性。Micro-CT 阐发成果显示，PLA/DFO@MHA 组于缺损区域显示最密集的骨小梁， 新形成的骨密度更年夜，注解 PLA/DFO@MHA 支架具备优良的骨传导性，促成骨修复（Fig. 6）。

Fig. 6 Histopathological and Micro-CT imaging analysis of bone tunnels indifferent groups after surgery. Representative images of (A) HE, and (B) Massonstaining of the decalcificated bones slice afterimplantation of various scaffolds for 1, 3, and 6 months. (C) Representativei妹妹unofluorescence histochemical images ofHIF-1α and α-SMA staining of the decalcificated bones sliceafter implantation of various scaffolds for 1 month. (D and E) Quantitative analysis of the positively stained areas usingImage-Pro Plus software based on the i妹妹unofluorescence histochemical images ofHIF-1α and α-SMA. (F) Micro-CT images of the cross-sections of thefemoral bone tunnels and (G) three-dimensional reconstructed micro-CT imagesshowing the effect of different scaffolds on the new bonetissue formation inside the defect site. The bone defect area was circledby a dotted line (red). (H and I) The average bone tunnel area, and BV/TVvalues were calculated using the CT-Analyzer software after 1, 3, and 6 months.Statistical analysis was performed by one-way ANOVA followed by Tukey’smultiple comparison test, *p 0.05, **p 0.01.

谢宪瑞：东华年夜学博士卒业生，滨州医学院青年西席。从事静电纺纳米纤维于生物医学中的运用、构造工程支架的构建和运用等事情。

蔡江瑜：上海市第六人平易近院住院医师，从事再生运动医学与转化事情。

莫秀梅：东华年夜学二级传授，博导，上海纳米生物质料与再生医学工程中央主任。曾经为京都年夜学博士后、新加坡国立年夜学研究院、亚琛工业技能年夜学拜候传授。从事静电纺纳米纤维用在构造再生的研究达二十多年之久，于纳米纤维用在血管再生、皮肤再生、神经再生、肌腱再生、骨及软骨再生中做出了很多结果，还有从事医用水凝胶及3D打印构造工程支架研究，主持及负担国度“十三五”重点研发项目、国度高技能研究成长863规划、国度天然科学基金、上海市科委庞大重点等基金、企业技能开发项目等100多项，申请有关专利118项，授权专利40项，主编及参编专著15部，发表SCI文章453篇，总援用量1.2万次，h-index为55，莫秀梅于静电纺丝范畴的研究论文发表世界排名第七。研究结果别离荣获2008年上海市技能发现一等奖，2009年国度科技前进二等奖,2015年上海市天然科学三等奖。入选2019，2020,2021年中国高被引学者、荣获苏州创业领甲士才（2020）、第六届“中国侨界孝敬（立异人材）奖”（2016）、烟台“蓝海英才规划”高端立异人材（2015）奖励规划、为上海市教诲体系三八红旗头（2014）、上海市巾帼立功斥候（2013）。现担当8个学会的副主任委员和理事，包括中国复合质料学会超细纤维分会副主任委员，中国生物质料学会理事，中国生物医学工程协会生物质料分会理事。作为年夜会主席召开了2015年第二届国际血管构造工程年夜会、2019年第六届国际静电纺年夜会、2020年海峡两岸暨港澳生物质料和构造再生青年科学年夜会， 2021年中德澳三边国际集会。

课题组主页：http://www.xiumeimo.com

吴晶磊：工学博士，副研究员，硕士生导师。2017年8月卒业在德克萨斯年夜学生物医学工程专业。主持国度天然科学基金青年项目1项、上海市科学技能委员会“科技立异步履规划”“一带一起”国际互助项目1项、介入国度重点研发项目1项（子课题卖力人）；发表论文60余篇，授权发现专利10余项。研究标的目的：1. 脱细胞基质质料于构造修复与再生的运用。2.免疫与炎症调治生物质料。3.可打针型生物医用水凝胶。

赵金忠：传授，主任医师，博士研究生导师，现任上海市第六人平易近院运动医学科主任，国度骨科医学中央副主任，国度重点研发规划项目首席科学家，中国研究型病院学会运动医学专业委员会主任委员，国度药监局医疗器械技能审评专家咨询委员会委员，上海交通年夜学运动转化医学中央PI，上海交通年夜学体系生物学院特聘研究员，上海交通年夜学医疗呆板人研究院兼职传授，东华年夜学纺织学院硕士研究生校外引导导师，上海市第六人平易近病院运动医学生物力学试验室卖力人。

蒋佳：上海市第六人平易近病院运动医学科副主任医师，硕士研究生导师，从事再生运动医学与转化事情。担当亚洲-承平洋地域骨科运动医学学会会员，亚洲膝枢纽关头镜运动医学学会会员，纳米生物医药专业委员会委员，《中国骨与枢纽关头杂志》编委，《中国构造工程研究与临床痊愈》审稿专家。

该研究获 国度天然科学基金(82102579, 81871753)、中心高校基本科研营业费专项资金(2232019A3-07，2232019D3-20) 、国度重点研究成长规划（2018YFC1106200, 2018YFC1106202）、上海市科学技能委员会(20S31900900，20DZ2254900) 、中德科学基金研究交流中央（M−0263）及上海市启明星人材规划（22QC1401200）等基金的撑持。   

Xianrui   Xie1, Jiangyu Cai1, Dan Li, Yujie Chen, Chunhua Wang,   Guige Hou, Thorsten Steinberg, Bernd Rolauffs, Mohamed EL-Newehy, Hany   EL-Hamshary, Jia Jiang淫乱*, Xiumei Mo*, Jinzhong Zhao**, Jinglei Wu淫乱. Multiphasic bone-ligament-bone integrated scaffold enhances ligamentization and graft-bone integration after anterior cruciate ligament reconstruction. 

Bioactive   Materials, 31 (2024) 178–191. 

DOI: 10.1016/j.bioactmat.2023.08.004

文章来历：BioactMater生物活性质料

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